來源：《中國藥事》2022，36（10）

我國藥品附條件批準程序實施情況及相關思考

袁利佳 陳小明 張寧

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

我國2020年版《藥品注冊管理辦法》中提出了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序四種藥品加快上市程序，針對藥品附條件批準上市程序，國家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了相關配套文件《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》和《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》，為企業(yè)申請附條件批準上市提供了明確的條件、程序及要求等依據(jù)，藥物臨床試驗期間，治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預測其臨床價值的，以及應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風險的，可以在上市許可申時提出附條件批準。附條件批準上市的目的是縮短藥物臨床試驗的研發(fā)時間，使其盡早應用于無法繼續(xù)等待的危重疾病或公共衛(wèi)生方面急需的患者。

本文通過分析國內的藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序、要求以及實施過程中的問題，借鑒美國的加速審批與歐盟附條件上市許可在藥品附條件批準上市申請審評審批方面的程序和經(jīng)驗，以期能夠完善我國藥品附件批準上市申請審評審批工作程序和技術要求，進一步加快臨床急需的創(chuàng)新藥上市，體現(xiàn)“以患者為中心”的藥品審評體系導向。

1.我國附條件批準相關程序與要求

2020年7月1日新的《藥品注冊管理辦法》開始實施，其中在藥品加快上市注冊程序中包括了附條件批準程序、突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序，2020年7月8日國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）配套發(fā)布了《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序》，2020年11月19日國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布了《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》。

1.1準入條件

藥物臨床試驗期間，符合以下兩種情形的藥品可以申請附條件批準：一是治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)證實療效并能預測其臨床價值的；二是應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風險的。

1.2準入程序

1.2.1申請人通過溝通交流會議提出附條件批準申請

申請人在藥物臨床試驗期間于藥品上市許可申請遞交前提交溝通交流申請（Ⅱ類會議），與藥審中心就附條件批準事宜進行充分的溝通交流。擬申請優(yōu)先審評審批的，可一并提出進行溝通交流。已納入突破性治療藥物程序的，可申請I類會議。溝通交流會議紀要將作為附條件批準上市申請的受理、立卷審查和審評的重要依據(jù)。此外，在上市申請審評期間，申請人仍可就上述內容與藥審中心進一步溝通交流并達成一致意見。

1.2.2申請人提交申報資料

經(jīng)溝通交流評估確認初步符合附條件批準要求的，申請人可以在提出藥品上市許可申請的同時，向藥審中心提出藥品附條件批準上市申請，并按相關技術指導原則要求提交支持性資料。申請優(yōu)先審評審批的，可一并提出申請。

1.2.3技術要求

附條件批準上市的藥品應能提供有效治療手段，具體應滿足下列條件之一：1）與現(xiàn)有治療手段相比，對疾病的預后有明顯改善作用；2）用于對現(xiàn)有治療手段不耐受或無療效的患者，可取得明顯療效；3）可以與現(xiàn)有治療手段不能聯(lián)用的其他關鍵藥物或治療方式有效地聯(lián)用，并取得明顯療效；4）療效與現(xiàn)有治療手段相當，但可通過避免現(xiàn)有療法的嚴重不良反應，或明顯降低有害的藥物相互作用，顯著改善患者的依從性；5）可以用于應對新出現(xiàn)或預期會發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。

現(xiàn)有治療手段是指在境內已批準用于治療相同疾病的藥品，或者標準治療方法等。通常，這些治療手段應為當前對該疾病的標準治療。附條件批準上市的藥品，在臨床獲益未經(jīng)證實前不作為現(xiàn)有治療手段。

通常用于藥物有效性評價的指標應為臨床終點。臨床終點是指可以直接反映藥物療效的特征或變量，即藥物對患者感覺（例如癥狀緩解）、功能（例如運動性改善、延緩或阻止功能衰退等）或生存影響的直接評價。對于符合附條件批準情形的藥品，可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)而附條件批準上市。申請人應充分評估說明所選擇的替代終點、中間臨床終點或選擇早期臨床試驗數(shù)據(jù)與預期的臨床獲益之間的相關性、合理性，并提供相應的證據(jù)。

1.2.4審評審批

審評通過附條件批準藥品上市的，發(fā)給藥品注冊證書，并載明附條件批準藥品注冊證書的有效期、上市后需要繼續(xù)完成的研究工作及完成時限等相關事項。附條件批準上市申請不通過的，申請人可以在完成相應研究后按正常程序重新申報。

1.2.5上市后要求

申請人應與藥審中心就上市后承諾完成的研究等內容共同討論并達成共識，申請人應承諾按時完成所有的臨床試驗，藥品上市許可持有人在規(guī)定期限內完成新的或正在進行的藥物臨床試驗后，以補充申請方式報藥審中心申請常規(guī)批準上市。

1.3注銷程序

對附條件批準的藥品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風險的，國家藥品監(jiān)督管理局應注銷其藥品注冊證書。此外，持有人應當按照制定的上市后風險管理計劃，對已存在或已識別的風險以及潛在風險采取相應的風險管理措施，保證患者用藥安全。

1.4轉為常規(guī)批準上市

藥品上市許可持有人按照藥品注冊證書中所附的特定條件，在規(guī)定期限內完成新的或正在進行的藥物臨床試驗后，以補充申請方式報藥審中心申請常規(guī)批準上市。

2.中國、美國和歐盟附條件批準情況

2.1中國、美國、歐盟附條件批準政策對比

中國、美國、歐盟附條件批準政策的對比詳見表1。

2.2中國、美國、歐盟藥品附條件批準情況

2.2.1中國藥品附條件批準情況

截至2021年12月31日，已有48個品種附條件批準上市。其中抗腫瘤藥物占75%、新冠藥物占11%、血液系統(tǒng)疾病藥物占6%、內分泌藥物占4%、抗感染和免疫藥物各占2%，見圖1。目前，已有5個品種轉為正式批準。

2.2.2美國藥品附條件批準情況

自1992年FDA正式設立附條件批準程序至2021年12月31日，F(xiàn)DA共批準了278個加速審批產(chǎn)品，其中139個批準轉為完整上市、28個批準被撤銷資格、111個待轉完整上市，詳見圖2。在278個加速審批產(chǎn)品中，60%是抗腫瘤藥物，18%是抗感染藥物，14%是血液系統(tǒng)藥物，剩余是內分泌、呼吸系統(tǒng)、精神系統(tǒng)等其他藥物（圖3）。

2.2.3歐盟藥品附條件批準情況

自2006年附條件上市許可法規(guī)頒布至2020年12月31日，EMA共批準59種藥物的附條件上市許可，其中23種藥物轉為完全上市、2種藥物因商業(yè)原因被撤市（非被暫?；虺蜂N），平均而言，公司需要大約3.5年的時間來履行授權后義務，并獲得產(chǎn)品的完全授權。在59種藥物中，50%是抗腫瘤藥物，20%是抗感染藥物，7%是神經(jīng)系統(tǒng)藥物，其余是心血管、內分泌、血液、新冠、眼科、移植免疫藥物（圖4）。

2.3中國、美國、歐盟藥品附條件批準情況對比分析

2.3.1藥品的適應癥分布

中國附條件批準上市藥物涉及的適應癥領域不及美國和歐盟廣泛，其中抗腫瘤藥物占比最高。在中國、美國和歐盟附條件批準上市的藥物中，雖然均是抗腫瘤藥物占比最大，但中國抗腫瘤藥物占附條件批準上市藥物的比例最大，約為75%，歐盟占比最小，約為50%，美國FDA占比約為60%。

2.3.2附條件批準上市轉為常規(guī)批準（完全上市）情況

從上述數(shù)據(jù)可以看出中國附條件批準轉為常規(guī)批準的轉化率是10.41%，美國是50%，歐盟是38.98%，當然這與中國實施附條件批準時間較短有關，后續(xù)藥品監(jiān)管機構應持續(xù)關注附條件批準品種上市后的研究工作以及補充申請申報情況。

2.3.3附條件批準上市的注銷

自FDA正式設立附條件批準程序，已有28個附條件批準被撤銷資格，F(xiàn)DA對于附條件批準上市品種注銷有具體情形以及具體流程。歐盟基于延續(xù)注冊申請下對特定義務開展的定期評估和基于申請人未履行義務下的被動評估，也涵蓋了附條件上市許可產(chǎn)品的調出情形。而中國對附條件批準上市的注銷有規(guī)定，但尚未明確具體情形以及程序，僅是要求持有人在規(guī)定時限內以補充申請形式提交上市后研究資料。

3.對我國附條件批準上市實施情況的思考

附條件批準的目的是在風險可控的前提下，縮短藥物的研發(fā)和注冊時間，使可能有臨床獲益的藥物盡早應用于患者。其帶給申請人機遇的同時也帶來挑戰(zhàn)，需要申請人對疾病背景和治療領域有深入的理解，并且對藥物的研發(fā)具有前瞻性。同時政府部門需要規(guī)范審評尺度，完善審評路徑，加強上市后監(jiān)管，引導申請人全面認識附條件批準的要求，平衡風險與獲益，更好地促進藥物創(chuàng)新，加快藥物的研發(fā)和上市速度，為患者提供更多有價值的藥品。參考美歐附條件上市的法規(guī)政策，對國內附條件批準政策有以下幾點思考。

3.1關于附條件批準藥品治療疾病的類型

美國FDA加速審批主要適用于治療嚴重疾病或危及生命疾病的新藥，其安全性和有效性已經(jīng)過研究與現(xiàn)有治療產(chǎn)品相比有明顯的治療優(yōu)勢，且需要滿足“替代終點”的要求。其中，嚴重疾病是指影響生存或日常功能的疾病，并具有持續(xù)復發(fā)的特征，而“治療嚴重疾病”要求藥物必須對嚴重疾病產(chǎn)生直接或預期緩解作用。加速審批一方面關注疾病類型，另一方面關注評價的依據(jù)。前者主要包括嚴重危及生命的疾病、病程較長需較長時間衡量預期臨床益處的藥物和罕見病，在評價依據(jù)方面，要求藥物與現(xiàn)有療法相比有顯著優(yōu)勢，同時基于可合理預測臨床獲益的非完全驗證的替代終點或中間臨床終點。

歐盟附條件上市許可（Conditional Marketing Authorization，CMA）主要適用以下三類藥品：用于治療嚴重損害或危及生命疾病的藥品、用于緊急狀態(tài)下的藥品和治療罕見病的藥品。其中，對于第一類藥品，嚴重損害或危及生命的臨床結果應該是目標疾病和藥品適應癥的突出特征，申請人需要根據(jù)客觀和可量化的醫(yī)學或流行病學信息來證明疾病的嚴重性，并考慮疾病發(fā)病率對患者日常功能的影響。對于第二類藥品，申請人應判斷是否屬于世衛(wèi)組織或歐盟承認的公共衛(wèi)生威脅，闡明用于緊急情況的理由。

我國2020年發(fā)布的《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》中已對附條件批準的適用范圍作出了詳細說明，即用于嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病、公共衛(wèi)生方面急需的藥品和應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的疫苗。嚴重危及生命的疾病是指若不盡早進行治療會在數(shù)月或更短時間內導致患者死亡的疾病或疾病的某個階段，例如晚期惡性腫瘤等。但指導原則并未對適應癥進行限定，在中國、美國和歐盟附條件批準上市的藥物中，雖然均是以抗腫瘤藥物為主，但中國抗腫瘤藥物在附條件批準上市藥物的占比最大。同時可以注意到非嚴重危及生命的藥品，如用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的注射用泰它西普也已通過附條件批準上市。

附條件批準是為鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新，加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市。建議附條件批準對疾病嚴重性和藥品急需性進行綜合考量，監(jiān)管機構需要幫助申請人對附條件批準的適用范圍進行更深入的理解，適當開發(fā)抗腫瘤藥物以外的其他適應癥藥物。

3.2為替代終點、中間臨床終點的選擇提供參考

在藥品的有效性評價方面，對于符合附條件批準情形的藥品，可基于替代終點、中間臨床終點或者早期臨床試驗數(shù)據(jù)而附條件批準上市。替代終點的選擇必須科學合理，應能顯示其與臨床獲益的關聯(lián)性和生物學合理性。近年來，對于很多疾病，特別是腫瘤已經(jīng)建立了如無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS）、客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）等替代指標。為了幫助申請人選擇潛在的替代終點，促進產(chǎn)品開發(fā)，F(xiàn)DA會根據(jù)最新的科學研究和審評考量，每6個月更新發(fā)布推薦或認可的替代終點。目前國內的指導原則中已對替代終點、中間臨床終點的選擇方向進行說明，但根據(jù)科學進展，針對具體疾病的推薦終點可能更有助于申請人在臨床研究設計時參考。

3.3完善附條件批準的溝通交流

附條件批準的溝通交流涉及早期臨床研究、上市申請前、審評期間三個階段，為申請人與監(jiān)管機構之前提供了良好的信息交流橋梁。在時限上，除同時納入突破性治療的藥物外，目前與附條件批準相關的溝通交流會議均為II類會議，一般在申請后60個工作日內召開。與其他在研發(fā)關鍵階段申請溝通交流的藥物時限一致。為加快藥物上市，可以考慮縮短附條件批準的溝通交流的時限。此外，由于附條件批準藥物有大量研究工作是在上市后開展，可以考慮在上市后溝通交流的程序并在時限上提供政策支持，以幫助藥品盡早常規(guī)批準上市。

3.4完善審評路徑，做好與《疫苗管理法》緊急授權的銜接

《疫苗管理法》第二十條明確，應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國務院衛(wèi)生健康主管部門認定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風險的，國務院藥品監(jiān)督管理部門可以附條件批準疫苗注冊申請。出現(xiàn)特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件或者其他嚴重威脅公眾健康的緊急事件，國務院衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)傳染病預防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門組織論證同意后可以在一定范圍和期限內緊急使用。

在《疫苗管理法》中，疫苗的加速上市存在附條件批準和緊急使用授權兩種途徑。在施行時存在疫苗產(chǎn)品獲批緊急使用后申請附條件批準的情形，以智飛生物的重組新冠病毒蛋白疫苗為例，其于2021年3月10日在國內獲批緊急使用，于2022年3月1日在國內獲批附條件批準，但目前緊急使用授權與附條件批準之間的銜接程序還有待明確。

3.5加強上市后監(jiān)管

雖然中國、美國、歐盟附條件上市政策中都會要求申請人在藥物獲批上市以后，繼續(xù)完成上市后臨床試驗，并在規(guī)定時間內提交這些臨床試驗的相關資料。然而有報告指出，在美國有些申請人會有意或無意地拖延提交上市后臨床試驗資料，使得這些通過附條件批準的產(chǎn)品既不滿足完全批準要求，又未被撤銷，卻能夠繼續(xù)留在市場上。因此，國內監(jiān)管部門如何確保在藥品上市后，企業(yè)在規(guī)定時間內按要求完成臨床試驗仍然是一項挑戰(zhàn)。

此外，如前所述，我國目前出臺的法規(guī)政策中，對于附條件批準的注銷情形和程序尚不清晰，僅籠統(tǒng)描述“逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風險，國家藥品監(jiān)督管理局應當依法處理，直至注銷藥品注冊證書”是遠遠不夠的。建議明確附條件批準注銷具體情形和程序。

4.展望

我國的附條件批準制度雖然建立僅兩年時間，但有FDA和EMA歐美的經(jīng)驗作為借鑒參考，結合我國的藥品臨床實踐和監(jiān)管需要，相關法規(guī)也在趨于完善。在未來，建議監(jiān)管部門更多需要考慮的是對程序和技術要求的細化（如各類適應癥附條件批準的評價標準）、制度之間的銜接（如緊急使用授權與附條件批準制度）以及加強藥品附條件批準上市后的監(jiān)管等方面問題，最終實現(xiàn)鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新、加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市的初心。

轉載自中藥大品種聯(lián)盟（BBTCML）

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